阿爾茲海默?。ê?jiǎn)稱“AD”,也稱老年癡呆)又現(xiàn)神藥。
就在幾天前,渤健官網(wǎng)公布了其與衛(wèi)材聯(lián)合研發(fā)的Lecanemab(侖卡奈單抗)全球三期臨床試驗(yàn)達(dá)到了主要終點(diǎn),顯著改善患者的認(rèn)知能力,并達(dá)到了所有關(guān)鍵性次要終點(diǎn)。此外,還證實(shí)患者大腦中確實(shí)存在淀粉樣蛋白病理。
該試驗(yàn)代號(hào)“Clarity AD”,主要針對(duì)輕度阿爾茨海默病和阿爾茨海默病導(dǎo)致的輕度認(rèn)知障礙(MCI)患者展開(kāi)。基于該試驗(yàn)結(jié)果,這款基于“β淀粉樣蛋白酶假說(shuō)”(簡(jiǎn)稱:Aβ假說(shuō))開(kāi)發(fā)的新藥,很可能成為兩年內(nèi)FDA批準(zhǔn)上市的第二個(gè)阿爾茨海默病用藥。
阿爾茨海默病屬于神經(jīng)退行性疾病,給患者及其家人帶來(lái)的打擊幾乎是毀滅性的。FDA官方數(shù)據(jù)顯示,該疾病確診后,患者平均壽命是4到8年?;颊邥?huì)逐漸失去記憶和認(rèn)知能力,晚期患者無(wú)法交談或?qū)χ車龀龇磻?yīng)。
這種疾病帶來(lái)了巨大的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)負(fù)擔(dān)。
首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科教授賈建平在近期撰文中指出,全球患者總數(shù)約有5000萬(wàn)人,到2050年這個(gè)數(shù)字將達(dá)到1.52億人。在其背后,僅中國(guó)每年就要消耗近1700億美元,在二三十年內(nèi)就會(huì)增至萬(wàn)億美元以上。
目前該病的發(fā)病原因還不明確,也沒(méi)有特效藥。在研藥物到很多,主要基于幾個(gè)主要的假說(shuō)。其中,已問(wèn)世25年的“Aβ假說(shuō)”是主流,也是藥物研發(fā)集中的領(lǐng)域。同時(shí),這一假說(shuō)和相關(guān)藥品,也恰是引發(fā)爭(zhēng)議最多的“話題王”。
去年獲批的渤健的Aduhelm (aducanumab,阿杜那單抗) ,因?yàn)楦鞣綘?zhēng)執(zhí)不休一直拖到最后期限才給出結(jié)論;獲批后,來(lái)自醫(yī)學(xué)界、保險(xiǎn)界的強(qiáng)烈抵制之聲也沒(méi)有平息,即便是FDA內(nèi)部意見(jiàn)也存在很大分歧,上市不到一年就只能淡出市場(chǎng)。
盡管如此,Aβ假說(shuō)還是被認(rèn)為是最有可能突破的領(lǐng)域,除了本次公布三期結(jié)果的Lecanemab,還有禮來(lái)等企業(yè)的相關(guān)產(chǎn)品也在突圍中。
巨頭們執(zhí)著于此,究竟是對(duì)研發(fā)思路的信心,還是對(duì)失敗的不甘心?這次他們會(huì)成功嗎?阿爾茨海默病真的有救了嗎?
砸下千億美元終現(xiàn)曙光
這一次的試驗(yàn)結(jié)果是令人振奮的。
根據(jù)渤健官網(wǎng)信息,三期臨床試驗(yàn)Clarity AD,納入了來(lái)自全球的1795名早期阿爾茨海默病患者。
結(jié)果顯示,Lecanemab治療滿足了主要終點(diǎn),經(jīng)過(guò)18個(gè)月治療,受試者的CDR-SB(評(píng)估認(rèn)知和功能能力的量表)結(jié)果顯示,相比安慰劑,該藥使患者臨床衰退幅度減緩了27%。
此外,關(guān)鍵次要終點(diǎn),包括通過(guò)PET掃描,以及相關(guān)量表測(cè)量大腦淀粉樣蛋白水平變化,也得到了具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)果。接受18個(gè)月治療時(shí),早期阿爾茨海默病受試者的大腦中Aβ積累減少,疾病進(jìn)展減慢。
即便最苛刻的人,也不得不承認(rèn)這是一個(gè)積極的結(jié)果。
根據(jù)企業(yè)公開(kāi)消息,衛(wèi)材將在11月29日的阿爾茨海默臨床試驗(yàn)大會(huì)上展示具體數(shù)據(jù),研究結(jié)果也將在期刊上公開(kāi)發(fā)表。在2023年3月31日財(cái)年結(jié)束前,該公司將向美國(guó)申請(qǐng)常規(guī)批準(zhǔn),并在日本、歐洲提交上市許可申請(qǐng)。
按照美國(guó)阿爾茨海默癥協(xié)會(huì)估算,如果一款藥可以將阿爾茨海默病發(fā)生推遲5年,至少可以省下3000多億美元的費(fèi)用。從這個(gè)意義上講,如果這款藥確實(shí)有效并可以及時(shí)獲批,不止對(duì)藥企,對(duì)全社會(huì)都是一個(gè)重要的貢獻(xiàn)。
這一點(diǎn)曙光背后,企業(yè)和政府也付出了很多。美國(guó)藥物生產(chǎn)與研發(fā)協(xié)會(huì)的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示,僅2000年至2017年,藥企用于阿爾茨海默病研究的費(fèi)用就超過(guò)了6000億美元。NIH(美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院)每年投入也超10億美元。
禮來(lái)、羅氏等跨國(guó)巨頭都曾砸下數(shù)十億美元而以失敗告終的案例。就在前不久,早在2018年就已離場(chǎng)的默沙東,重回阿爾茨海默病用藥研發(fā)領(lǐng)域,投入約11億美元以期用Cerevance公司的新技術(shù)平臺(tái),發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默病的新靶點(diǎn)。
目前全球在研的阿爾茨海默病相關(guān)項(xiàng)目有2974項(xiàng),進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的就有907項(xiàng)。
按照以往的數(shù)據(jù),這一領(lǐng)域研究的失敗率高達(dá)99.8%,連研究者都認(rèn)為失敗是理所當(dāng)然的了。這也給Aduhelm的命運(yùn)埋下了伏筆。
從數(shù)據(jù)上看,渤健和衛(wèi)材第一個(gè)Aβ抗體藥Aduhelm兩次三期試驗(yàn)中,成功的那一次也拿到了“CDR-SB降低22%”的成績(jī)。
但是因?yàn)樽隽藘纱闻R床三期試驗(yàn),其中一個(gè)成功、一個(gè)失敗,統(tǒng)計(jì)上也有難以令人信服之處,受到了FDA專家咨詢委員會(huì)專家、臨床醫(yī)生和醫(yī)保支付等多方的抵制。
Aduhelm 獲批當(dāng)天,就有咨詢委員會(huì)成員憤然辭職,直指“加速審批”的行政權(quán)力凌駕到了科學(xué)之上。有臨床醫(yī)生公開(kāi)表示,不會(huì)開(kāi)具該藥處方。
最致命的是,美國(guó)醫(yī)療保險(xiǎn)和醫(yī)療補(bǔ)助服務(wù)中心(CMS)也拒絕為其“買單”。而渤健給Aduhelm定價(jià)是5.6萬(wàn)美元/年,普通患者根本無(wú)力支付。這直接導(dǎo)致商業(yè)化陷入困境。
因?yàn)锳duhelm是加速審批上市的,按照規(guī)則還需要進(jìn)一步的研究來(lái)證明療效,需要更多資金的支撐,商業(yè)化的失敗等于是判了這個(gè)藥“死刑”。
最終結(jié)果卻是,雖然FDA頂住壓力批準(zhǔn)了這個(gè)產(chǎn)品,但是渤健不得不削減商業(yè)投入,連主推該藥的CEO也被迫提前退休了。
相比Aduhelm,Lecanemab似乎也確實(shí)帶來(lái)了轉(zhuǎn)機(jī)。
Lecanemab在三期臨床試驗(yàn)中的表現(xiàn),已經(jīng)贏得了投資人的認(rèn)可,渤健股價(jià)當(dāng)天就大漲了40%。
只是這一次,他們真的能走出失敗陰影嗎?
阿爾茨海默病有救了嗎?
因?yàn)榕鷾?zhǔn)Aduhelm上市,F(xiàn)DA受到了很多指責(zé),包括被患者裹挾,甚至有存在“黑幕”的揣測(cè)。
而從FDA的官方說(shuō)法看,他們確信已從這些有爭(zhēng)議的數(shù)據(jù)中,發(fā)現(xiàn)了阿爾茨海默病用藥研發(fā)成功的可能性。
實(shí)際上,與第一代基于“Aβ假說(shuō)”研發(fā)的藥物不同,Aduhelm和Lecanemab是針對(duì)Aβ靶點(diǎn)起效的抗體藥物,是Aβ抗體。
臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)已經(jīng)顯示出更強(qiáng)的清除Aβ的實(shí)力。
“專家們的認(rèn)知里有一個(gè)嚴(yán)重的錯(cuò)誤,他們沒(méi)有把定量和定性分開(kāi)。”
美國(guó)FDA藥品審評(píng)研究中心臨床藥理審評(píng)部定量藥理學(xué)審評(píng)室前主任、朗來(lái)科技CEO王亞寧博士曾在同寫意的一次直播中曾指出,以往失敗的藥物確實(shí)降低了Aβ,但是降低的量太少了,不足以引起質(zhì)變。這才是失敗的主要原因。
王亞寧表示,Aduhelm入組患者中80%左右是輕度認(rèn)知損害,用藥78周Aβ從40%降到了10%。這就幾乎是將所有的Aβ都清除了,與以往藥品有非常大的不同。劑量足夠高的情況下,甚至有機(jī)會(huì)逆轉(zhuǎn)病情。
而目前在研的項(xiàng)目中,越來(lái)越多企業(yè)認(rèn)識(shí)到這一點(diǎn),并且在“量”上下起了功夫。目前不止Aduhelm和Lecanemab,禮來(lái)的Donanemab也有較好的表現(xiàn)。
而在結(jié)果還沒(méi)有如此清晰的情況下,因?yàn)樘释豢钣行У陌柎暮D∮盟幜耍啾纫牲c(diǎn),更看重新一代抗體藥潛在威力,不愿意扼殺任何可能性,F(xiàn)DA高層罕見(jiàn)地力排眾議,做出了批準(zhǔn)這款藥上市的決定。
就這次有爭(zhēng)議的獲批,F(xiàn)DA藥物評(píng)估和研究中心主任Patrizia Cavazzoni博士,專門以公開(kāi)信的形式給出了官方的解釋。
根據(jù)Patrizia Cavazzoni博士在信中所說(shuō),阿爾茨海默病是嚴(yán)重的、危機(jī)生命的疾病,且這種疾病的治療方法還懸而未決。而渤健提交的數(shù)據(jù)非常復(fù)雜,在臨床獲益方面仍然存在“不確定性”,這既是產(chǎn)生爭(zhēng)議的原因,也蘊(yùn)含著某種可能性。
FDA做出批準(zhǔn)上市的決定,也是基于仔細(xì)檢查臨床試驗(yàn)結(jié)果、征求相關(guān)專家意見(jiàn),以及聽(tīng)取患者群體觀點(diǎn)等的基礎(chǔ)上,監(jiān)管者認(rèn)為Aduhelm對(duì)阿爾茨海默病患者來(lái)說(shuō),益處超過(guò)了風(fēng)險(xiǎn)。
Patrizia Cavazzoni博士指出,盡管Aduhelm兩次三期試驗(yàn)結(jié)果不同,但是確實(shí)“持續(xù)且非常令人信服地降低了大腦中淀粉樣斑塊的水平”。他認(rèn)為,斑塊的減少預(yù)計(jì)也將減少臨床衰退。
從這個(gè)角度說(shuō),Lecanemab漂亮的三期試驗(yàn)數(shù)據(jù)也給FDA和企業(yè)正名了。
實(shí)際上,這場(chǎng)誤解本來(lái)是不應(yīng)該出現(xiàn)的。
問(wèn)題的關(guān)鍵,就是阿爾茨海默病藥物研發(fā)中失敗的情況太多了,2019年渤健內(nèi)部專家評(píng)估時(shí)也根據(jù)慣性做出了錯(cuò)誤的判斷,就提前終止了兩項(xiàng)關(guān)鍵三期臨床試驗(yàn)。后續(xù)分析中,研究者才意識(shí)到,這是一次錯(cuò)殺。
后來(lái)雖然經(jīng)過(guò)與FDA討論,得到了“復(fù)活”的機(jī)會(huì),但是打破了信任基礎(chǔ)。加之三期試驗(yàn)又出現(xiàn)一項(xiàng)成功、一項(xiàng)失敗的情況,就讓事情復(fù)雜,難以說(shuō)服專家——11個(gè)專家中,10個(gè)投了反對(duì)票,1個(gè)棄權(quán)。
需要注意的是,在各方歡慶的背后,此類藥物研發(fā)背后的理論依據(jù)——“Aβ假說(shuō)”本身就面臨著巨大挑戰(zhàn)。
今年權(quán)威期刊Science又發(fā)文“打假”Aβ一個(gè)關(guān)鍵研究涉嫌數(shù)據(jù)造假。同時(shí)一些新的理論也在質(zhì)疑Aβ究竟是造成阿爾茨海默病的原因,還是發(fā)病后的現(xiàn)象。
相比“Aβ假說(shuō)”,病毒學(xué)專家常榮山認(rèn)為另一個(gè)發(fā)病機(jī)理研究更加可信。一份今年早些時(shí)候發(fā)表的關(guān)于發(fā)病機(jī)理的研究論文指出,腦內(nèi)溶酶體損傷才是導(dǎo)致生病的根源,而β淀粉樣蛋白增加只是外在表現(xiàn)。“新藥研發(fā)關(guān)注修復(fù)溶酶體損傷,可能比現(xiàn)關(guān)注去除β淀粉樣蛋白更有效。”
2021年憤然離職的咨詢委員會(huì)成員質(zhì)疑Aduhelm的點(diǎn),很重要的一條就是“大腦淀粉樣斑塊減少”是不是能夠替代治療阿爾茨海默病的臨床終點(diǎn)。
Patrizia Cavazzoni博士也曾表示,加速獲批上市之后,制藥公司還必須進(jìn)行上市后研究,以驗(yàn)證預(yù)期的臨床效益。如果沒(méi)有達(dá)到預(yù)期臨床效益,該退市還是要退市的。
也就是說(shuō),Lecanemab在治療阿爾茨海默病方面,到底“是騾子是馬”還得遛著看。
從這個(gè)意義上講,以Aβ為靶點(diǎn)的阿爾茨海默病用藥,要想贏得最終的認(rèn)可,還要經(jīng)受住臨床廣泛應(yīng)用的考驗(yàn)。這也是最關(guān)鍵、最艱難、最具有不確定性的一戰(zhàn)。
同時(shí),需要面對(duì)的現(xiàn)實(shí)是,阿爾茨海默病患者如果病情發(fā)展到了嚴(yán)重的階段,就不可逆了,這也意味著,這款藥對(duì)嚴(yán)重阿爾茨海默病患者無(wú)能為力,而對(duì)于新發(fā)病例,要想充分發(fā)揮作用,臨床也要做到“早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療”。
在此之前,如何讓臨床醫(yī)生、醫(yī)保支付方等打破Aduhelm造成的偏見(jiàn)接受這款藥,也是渤健和衛(wèi)材需要面對(duì)的挑戰(zhàn)。
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