阿爾茲海默?。ê?jiǎn)稱“AD”，也稱老年癡呆）又現(xiàn)神藥。
就在幾天前，渤健官網(wǎng)公布了其與衛(wèi)材聯(lián)合研發(fā)的Lecanemab（侖卡奈單抗）全球三期臨床試驗(yàn)達(dá)到了主要終點(diǎn)，顯著改善患者的認(rèn)知能力，并達(dá)到了所有關(guān)鍵性次要終點(diǎn)。此外，還證實(shí)患者大腦中確實(shí)存在淀粉樣蛋白病理。
該試驗(yàn)代號(hào)“Clarity AD”，主要針對(duì)輕度阿爾茨海默病和阿爾茨海默病導(dǎo)致的輕度認(rèn)知障礙（MCI）患者展開(kāi)。基于該試驗(yàn)結(jié)果，這款基于“β淀粉樣蛋白酶假說(shuō)”（簡(jiǎn)稱：Aβ假說(shuō)）開(kāi)發(fā)的新藥，很可能成為兩年內(nèi)FDA批準(zhǔn)上市的第二個(gè)阿爾茨海默病用藥。
阿爾茨海默病屬于神經(jīng)退行性疾病，給患者及其家人帶來(lái)的打擊幾乎是毀滅性的。FDA官方數(shù)據(jù)顯示，該疾病確診后，患者平均壽命是4到8年?；颊邥?huì)逐漸失去記憶和認(rèn)知能力，晚期患者無(wú)法交談或?qū)χ車龀龇磻?yīng)。
這種疾病帶來(lái)了巨大的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)負(fù)擔(dān)。
首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科教授賈建平在近期撰文中指出，全球患者總數(shù)約有5000萬(wàn)人，到2050年這個(gè)數(shù)字將達(dá)到1.52億人。在其背后，僅中國(guó)每年就要消耗近1700億美元，在二三十年內(nèi)就會(huì)增至萬(wàn)億美元以上。
目前該病的發(fā)病原因還不明確，也沒(méi)有特效藥。在研藥物到很多，主要基于幾個(gè)主要的假說(shuō)。其中，已問(wèn)世25年的“Aβ假說(shuō)”是主流，也是藥物研發(fā)集中的領(lǐng)域。同時(shí)，這一假說(shuō)和相關(guān)藥品，也恰是引發(fā)爭(zhēng)議最多的“話題王”。
去年獲批的渤健的Aduhelm (aducanumab，阿杜那單抗) ，因?yàn)楦鞣綘?zhēng)執(zhí)不休一直拖到最后期限才給出結(jié)論；獲批后，來(lái)自醫(yī)學(xué)界、保險(xiǎn)界的強(qiáng)烈抵制之聲也沒(méi)有平息，即便是FDA內(nèi)部意見(jiàn)也存在很大分歧，上市不到一年就只能淡出市場(chǎng)。
盡管如此，Aβ假說(shuō)還是被認(rèn)為是最有可能突破的領(lǐng)域，除了本次公布三期結(jié)果的Lecanemab，還有禮來(lái)等企業(yè)的相關(guān)產(chǎn)品也在突圍中。
巨頭們執(zhí)著于此，究竟是對(duì)研發(fā)思路的信心，還是對(duì)失敗的不甘心？這次他們會(huì)成功嗎？阿爾茨海默病真的有救了嗎？
砸下千億美元終現(xiàn)曙光
這一次的試驗(yàn)結(jié)果是令人振奮的。
根據(jù)渤健官網(wǎng)信息，三期臨床試驗(yàn)Clarity AD，納入了來(lái)自全球的1795名早期阿爾茨海默病患者。
結(jié)果顯示，Lecanemab治療滿足了主要終點(diǎn)，經(jīng)過(guò)18個(gè)月治療，受試者的CDR-SB（評(píng)估認(rèn)知和功能能力的量表）結(jié)果顯示，相比安慰劑，該藥使患者臨床衰退幅度減緩了27%。
此外，關(guān)鍵次要終點(diǎn)，包括通過(guò)PET掃描，以及相關(guān)量表測(cè)量大腦淀粉樣蛋白水平變化，也得到了具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)果。接受18個(gè)月治療時(shí)，早期阿爾茨海默病受試者的大腦中Aβ積累減少，疾病進(jìn)展減慢。
即便最苛刻的人，也不得不承認(rèn)這是一個(gè)積極的結(jié)果。
根據(jù)企業(yè)公開(kāi)消息，衛(wèi)材將在11月29日的阿爾茨海默臨床試驗(yàn)大會(huì)上展示具體數(shù)據(jù)，研究結(jié)果也將在期刊上公開(kāi)發(fā)表。在2023年3月31日財(cái)年結(jié)束前，該公司將向美國(guó)申請(qǐng)常規(guī)批準(zhǔn)，并在日本、歐洲提交上市許可申請(qǐng)。
按照美國(guó)阿爾茨海默癥協(xié)會(huì)估算，如果一款藥可以將阿爾茨海默病發(fā)生推遲5年，至少可以省下3000多億美元的費(fèi)用。從這個(gè)意義上講，如果這款藥確實(shí)有效并可以及時(shí)獲批，不止對(duì)藥企，對(duì)全社會(huì)都是一個(gè)重要的貢獻(xiàn)。
這一點(diǎn)曙光背后，企業(yè)和政府也付出了很多。美國(guó)藥物生產(chǎn)與研發(fā)協(xié)會(huì)的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，僅2000年至2017年，藥企用于阿爾茨海默病研究的費(fèi)用就超過(guò)了6000億美元。NIH（美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院）每年投入也超10億美元。
禮來(lái)、羅氏等跨國(guó)巨頭都曾砸下數(shù)十億美元而以失敗告終的案例。就在前不久，早在2018年就已離場(chǎng)的默沙東，重回阿爾茨海默病用藥研發(fā)領(lǐng)域，投入約11億美元以期用Cerevance公司的新技術(shù)平臺(tái)，發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默病的新靶點(diǎn)。
目前全球在研的阿爾茨海默病相關(guān)項(xiàng)目有2974項(xiàng)，進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的就有907項(xiàng)。
按照以往的數(shù)據(jù)，這一領(lǐng)域研究的失敗率高達(dá)99.8%，連研究者都認(rèn)為失敗是理所當(dāng)然的了。這也給Aduhelm的命運(yùn)埋下了伏筆。
從數(shù)據(jù)上看，渤健和衛(wèi)材第一個(gè)Aβ抗體藥Aduhelm兩次三期試驗(yàn)中，成功的那一次也拿到了“CDR-SB降低22%”的成績(jī)。
但是因?yàn)樽隽藘纱闻R床三期試驗(yàn)，其中一個(gè)成功、一個(gè)失敗，統(tǒng)計(jì)上也有難以令人信服之處，受到了FDA專家咨詢委員會(huì)專家、臨床醫(yī)生和醫(yī)保支付等多方的抵制。
Aduhelm 獲批當(dāng)天，就有咨詢委員會(huì)成員憤然辭職，直指“加速審批”的行政權(quán)力凌駕到了科學(xué)之上。有臨床醫(yī)生公開(kāi)表示，不會(huì)開(kāi)具該藥處方。
最致命的是，美國(guó)醫(yī)療保險(xiǎn)和醫(yī)療補(bǔ)助服務(wù)中心（CMS）也拒絕為其“買單”。而渤健給Aduhelm定價(jià)是5.6萬(wàn)美元/年，普通患者根本無(wú)力支付。這直接導(dǎo)致商業(yè)化陷入困境。
因?yàn)锳duhelm是加速審批上市的，按照規(guī)則還需要進(jìn)一步的研究來(lái)證明療效，需要更多資金的支撐，商業(yè)化的失敗等于是判了這個(gè)藥“死刑”。
最終結(jié)果卻是，雖然FDA頂住壓力批準(zhǔn)了這個(gè)產(chǎn)品，但是渤健不得不削減商業(yè)投入，連主推該藥的CEO也被迫提前退休了。
相比Aduhelm，Lecanemab似乎也確實(shí)帶來(lái)了轉(zhuǎn)機(jī)。
Lecanemab在三期臨床試驗(yàn)中的表現(xiàn)，已經(jīng)贏得了投資人的認(rèn)可，渤健股價(jià)當(dāng)天就大漲了40%。
只是這一次，他們真的能走出失敗陰影嗎？
阿爾茨海默病有救了嗎？
因?yàn)榕鷾?zhǔn)Aduhelm上市，F(xiàn)DA受到了很多指責(zé)，包括被患者裹挾，甚至有存在“黑幕”的揣測(cè)。
而從FDA的官方說(shuō)法看，他們確信已從這些有爭(zhēng)議的數(shù)據(jù)中，發(fā)現(xiàn)了阿爾茨海默病用藥研發(fā)成功的可能性。
實(shí)際上，與第一代基于“Aβ假說(shuō)”研發(fā)的藥物不同，Aduhelm和Lecanemab是針對(duì)Aβ靶點(diǎn)起效的抗體藥物，是Aβ抗體。
臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)已經(jīng)顯示出更強(qiáng)的清除Aβ的實(shí)力。
“專家們的認(rèn)知里有一個(gè)嚴(yán)重的錯(cuò)誤，他們沒(méi)有把定量和定性分開(kāi)。”
美國(guó)FDA藥品審評(píng)研究中心臨床藥理審評(píng)部定量藥理學(xué)審評(píng)室前主任、朗來(lái)科技CEO王亞寧博士曾在同寫意的一次直播中曾指出，以往失敗的藥物確實(shí)降低了Aβ，但是降低的量太少了，不足以引起質(zhì)變。這才是失敗的主要原因。
王亞寧表示，Aduhelm入組患者中80%左右是輕度認(rèn)知損害，用藥78周Aβ從40%降到了10%。這就幾乎是將所有的Aβ都清除了，與以往藥品有非常大的不同。劑量足夠高的情況下，甚至有機(jī)會(huì)逆轉(zhuǎn)病情。
而目前在研的項(xiàng)目中，越來(lái)越多企業(yè)認(rèn)識(shí)到這一點(diǎn)，并且在“量”上下起了功夫。目前不止Aduhelm和Lecanemab，禮來(lái)的Donanemab也有較好的表現(xiàn)。
而在結(jié)果還沒(méi)有如此清晰的情況下，因?yàn)樘释豢钣行У陌柎暮Ｄ∮盟幜耍啾纫牲c(diǎn)，更看重新一代抗體藥潛在威力，不愿意扼殺任何可能性，F(xiàn)DA高層罕見(jiàn)地力排眾議，做出了批準(zhǔn)這款藥上市的決定。
就這次有爭(zhēng)議的獲批，F(xiàn)DA藥物評(píng)估和研究中心主任Patrizia Cavazzoni博士，專門以公開(kāi)信的形式給出了官方的解釋。
根據(jù)Patrizia Cavazzoni博士在信中所說(shuō)，阿爾茨海默病是嚴(yán)重的、危機(jī)生命的疾病，且這種疾病的治療方法還懸而未決。而渤健提交的數(shù)據(jù)非常復(fù)雜，在臨床獲益方面仍然存在“不確定性”，這既是產(chǎn)生爭(zhēng)議的原因，也蘊(yùn)含著某種可能性。
FDA做出批準(zhǔn)上市的決定，也是基于仔細(xì)檢查臨床試驗(yàn)結(jié)果、征求相關(guān)專家意見(jiàn)，以及聽(tīng)取患者群體觀點(diǎn)等的基礎(chǔ)上，監(jiān)管者認(rèn)為Aduhelm對(duì)阿爾茨海默病患者來(lái)說(shuō)，益處超過(guò)了風(fēng)險(xiǎn)。
Patrizia Cavazzoni博士指出，盡管Aduhelm兩次三期試驗(yàn)結(jié)果不同，但是確實(shí)“持續(xù)且非常令人信服地降低了大腦中淀粉樣斑塊的水平”。他認(rèn)為，斑塊的減少預(yù)計(jì)也將減少臨床衰退。
從這個(gè)角度說(shuō)，Lecanemab漂亮的三期試驗(yàn)數(shù)據(jù)也給FDA和企業(yè)正名了。
實(shí)際上，這場(chǎng)誤解本來(lái)是不應(yīng)該出現(xiàn)的。
問(wèn)題的關(guān)鍵，就是阿爾茨海默病藥物研發(fā)中失敗的情況太多了，2019年渤健內(nèi)部專家評(píng)估時(shí)也根據(jù)慣性做出了錯(cuò)誤的判斷，就提前終止了兩項(xiàng)關(guān)鍵三期臨床試驗(yàn)。后續(xù)分析中，研究者才意識(shí)到，這是一次錯(cuò)殺。
后來(lái)雖然經(jīng)過(guò)與FDA討論，得到了“復(fù)活”的機(jī)會(huì)，但是打破了信任基礎(chǔ)。加之三期試驗(yàn)又出現(xiàn)一項(xiàng)成功、一項(xiàng)失敗的情況，就讓事情復(fù)雜，難以說(shuō)服專家——11個(gè)專家中，10個(gè)投了反對(duì)票，1個(gè)棄權(quán)。
需要注意的是，在各方歡慶的背后，此類藥物研發(fā)背后的理論依據(jù)——“Aβ假說(shuō)”本身就面臨著巨大挑戰(zhàn)。
今年權(quán)威期刊Science又發(fā)文“打假”Aβ一個(gè)關(guān)鍵研究涉嫌數(shù)據(jù)造假。同時(shí)一些新的理論也在質(zhì)疑Aβ究竟是造成阿爾茨海默病的原因，還是發(fā)病后的現(xiàn)象。
相比“Aβ假說(shuō)”，病毒學(xué)專家常榮山認(rèn)為另一個(gè)發(fā)病機(jī)理研究更加可信。一份今年早些時(shí)候發(fā)表的關(guān)于發(fā)病機(jī)理的研究論文指出，腦內(nèi)溶酶體損傷才是導(dǎo)致生病的根源，而β淀粉樣蛋白增加只是外在表現(xiàn)。“新藥研發(fā)關(guān)注修復(fù)溶酶體損傷，可能比現(xiàn)關(guān)注去除β淀粉樣蛋白更有效。”
2021年憤然離職的咨詢委員會(huì)成員質(zhì)疑Aduhelm的點(diǎn)，很重要的一條就是“大腦淀粉樣斑塊減少”是不是能夠替代治療阿爾茨海默病的臨床終點(diǎn)。
Patrizia Cavazzoni博士也曾表示，加速獲批上市之后，制藥公司還必須進(jìn)行上市后研究，以驗(yàn)證預(yù)期的臨床效益。如果沒(méi)有達(dá)到預(yù)期臨床效益，該退市還是要退市的。
也就是說(shuō)，Lecanemab在治療阿爾茨海默病方面，到底“是騾子是馬”還得遛著看。
從這個(gè)意義上講，以Aβ為靶點(diǎn)的阿爾茨海默病用藥，要想贏得最終的認(rèn)可，還要經(jīng)受住臨床廣泛應(yīng)用的考驗(yàn)。這也是最關(guān)鍵、最艱難、最具有不確定性的一戰(zhàn)。
同時(shí)，需要面對(duì)的現(xiàn)實(shí)是，阿爾茨海默病患者如果病情發(fā)展到了嚴(yán)重的階段，就不可逆了，這也意味著，這款藥對(duì)嚴(yán)重阿爾茨海默病患者無(wú)能為力，而對(duì)于新發(fā)病例，要想充分發(fā)揮作用，臨床也要做到“早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療”。
在此之前，如何讓臨床醫(yī)生、醫(yī)保支付方等打破Aduhelm造成的偏見(jiàn)接受這款藥，也是渤健和衛(wèi)材需要面對(duì)的挑戰(zhàn)。
文章來(lái)源：快科技